6、FDA 联邦法规第21篇第210部分，有关药品生产、加工、包装和贮存的CGMP总则

  11、ISPE 新建和改造的工厂制药工程指南，第1卷-化学原料药工厂，1997年11月

  12、ISPE 新建和改造的工厂制药工程指南，第3卷-无菌生产设施，第2版，2011年9月

  25、GB/T16292-2010 医药工业洁净室（区）悬浮粒子的测试方法

  1、GMP第四十六条为降低污染和交叉污染的风险，厂房、生产设施和设备应该依据所生产药品的特性、工艺流程及相应洁净度级别要求合理设计、布局和使用，并符合下列要求：

  （一）应当考虑药品的特性、工艺和预定用途等因素，确定厂房、生产设施和设备多产品共用的可行性，并有相应评估报告；

  （二）生产特殊性质的药品，如高致敏性药品（如青霉素类）或生物制品（如卡介苗或其他用活性微生物制备而成的药品），一定要采用专用和独立的厂房、生产设施和设备。青霉素类药品产尘量大的操作区域应当保持相对负压，排至室外的废气应当经过净化处理并符合标准要求，排风口应当远离其他空气净化系统的进风口；

  （三）生产-内酰胺结构类药品、性激素类药品一定要使用专用设施（如独立的空气净化系统）和设备，并与其他药品生产区严格分开；

  （四）生产某些激素类、细胞毒性类、高活性化学药品应当使用专用设施（如独立的空气净化系统）和设备；特殊情况下，如采取特别保护措施并经过必要的验证，上述药品制剂则可通过阶段性生产方式共用同一生产设施和设备；

  （五）用于上述第（二）、（三）、（四）项的空气净化系统，其排风应当经过净化处理；

  2、GMP 第四十八条应该依据药品品种、生产操作要求及外部环境状况等配置空调净化系统，使生产区有效通风，并有温度、湿度控制和空气净化过滤，保证药品的生产环境符合要求。

  洁净区与非洁净区之间、不同级别洁净区之间的压差应当不低于10帕斯卡。必要时，相同洁净度级别的不同功能区域（操作间）之间也应当保持适当的压差梯度。

  口服液体和固体制剂、腔道用药（含直肠用药）、表皮外用药品等非无菌制剂生产的暴露工序区域及其非间接接触药品的包装材料最终处理的暴露工序区域，应当参照“无菌药品”附录中D级洁净区的要求设置，企业可依照产品的标准和特性对该区域采取适当的微生物监控措施。

  3、GMP-无菌药品附录第八条洁净区的设计一定要符合相应的洁净度要求，包括达到“静态”和“动态”的标准。

  4、GMP-无菌药品附录第九条无菌药品生产所需的洁净区可分为以下4个级别：

  A级：高风险操作区，如灌装区、放置胶塞桶和与无菌制剂非间接接触的敞口包装容器的区域及无菌装配或连接操作的区域，应当用单向流操作台（罩）维持该区的环境状态。单向流系统在其工作区域必须均匀送风，风速为0.36-0.54m/s（指导值）。应当有数据证明单向流的状态并经过验证。注：A级单向流应测试风速（对单向流品质做细致确认时，还应做风速不均匀度，应不大于0.25）、气流流型（气流组织）。

  （1）为确认A级洁净区的级别，每个采样点的采样量不可以少于1立方米。A级洁净区空气悬浮粒子的级别为ISO 4.8，以5.0m的悬浮粒子为限度标准。B级洁净区（静态）的空气悬浮粒子的级别为ISO 5，同时包括表中两种粒径的悬浮粒子。对于C级洁净区（静态和动态）而言，空气悬浮粒子的级别分别为ISO 7和ISO 8。对于D级洁净区（静态）空气悬浮粒子的级别为ISO 8。测试方法可参照ISO14644-1。

  （2）在确认级别时，应当使用采样管较短的便携式尘埃粒子计数器，避免5.0m悬浮粒子在远程采样系统的长采样管中沉降。在单向流系统中，应当采用等动力学的取样头。

  （3）动态测试可在常规操作、培养基模拟灌装过程中进行，证明达到动态的洁净度级别，但培养基模拟灌装试验要求在“最差状况”下进行动态测试。

  1、每个采样点的采样量不可以少于1立方米，这里的1立方米是指单次。有人会认为如果这个采样点采样2次，每次采样500L即可，2次加起来1000L，这个想法是错误的，参照GB/T25915.1-2010 （ISO14644-1:1999）。

  按照上式，以此计算得出ABCD级的单次最少采样量应为1000L、690L、6.9L、0.69L，由于还需满足每个采样点的采样量不少于2L，因此修正为1000L、690L、6.9L、2L。如果我们以后使用流量为100L/min的尘埃粒子计数器，结合每次采样时间不少于1min，则单次采样时间设为10min、7min、1min、1min即可。

  由于A、B级单次采样量较大，C、D级单次采样量较小，因此A、B级使用100L/min流量的尘埃粒子计数器，C、D级使用28.3L/min流量的尘埃粒子计数器即可（单次采样时间也是1min、1min）。

  3.1.1参照GB/T25915.1-2010（ISO14644-1:1999），采样点数采用公式计算，A为洁净室或洁净区的面积，单位为平方米（m2），NL为最少采样点数量（修约为整数）

  注：有四舍五入制（GB51110-2015 P98）和直接进制，我们一般是采用直接进制。

  3.1.2参照GBT16292-2010：医药工业洁净室（区）悬浮粒子的测试方法，最少采样点数目可采用3.1.1的面积法，也可参照表格查阅。对于任何小洁净室（区）或局部空气净化区域，采样点的数目不可以少于2个。

  3.1.3参照ISO14644-1：2015，采样点数有了较大的改变，如下图。总体上来说，采样点数相较之前增加了。

  根据左边的面积，对应右边的采样点数。当面积处于两个面积之间时，采用大的面积对应的采样点数。如果超过1000m2,则按照公式计算，A代表某洁净室的实际面积。

  3.2.1GB/T25915.1-2010（ISO14644-1:1999）中提到，当仅仅需要一个采样点时，则该点最少进行三次采样。没有针对最小采样点等的要求。

  3.2.2GB/T16292-2010中提到，对任何小洁净室（区）或局部空气净化区域，采样点的数目不可以少于2个，总采样次数不可以少于5次。每个采样点的采样次数可以多于1次，且不同采样点的采样次数可以不同。

  3.2.3总结：上述两个论点本身是矛盾的，我们一般都会采用GB/T16292-2010的方法，至少2个点，总采样次数不少于5次。如果按照ISO14644-1:2015来讲，2m2及以内采样点为1个，当然面积不大于2m2时，我们也可以测试2个点，毕竟1个只是最少采样点数目。

  5、GMP-无菌药品附录第十条应当按以下要求对洁净区的悬浮粒子进行动态监测：

  （一）根据洁净度级别和空气净化系统确认的结果及风险评估，确定取样点的位置并进行日常动态监控。

  （二）在关键操作的全过程中，包括设备组装操作，应当对A级洁净区进行悬浮粒子监测。生产的全部过程中的污染（如活生物、放射危害）可能损坏尘埃粒子计数器时，应当在设备调试操作和模拟操作期间来测试。A级洁净区监测的频率及取样量，应能及时有效地发现所有人为干预、偶发事件及任何系统的损坏。灌装或分装时，由于产品本身产生粒子或液滴，允许灌装点5.0m的悬浮粒子出现不符合规定标准的情况。

  （三）在B级洁净区可采用与A级洁净区相似的监测系统。可根据B级洁净区对相邻A级洁净区的影响程度，调整采样频率和采样量。

  （四）悬浮粒子的监测系统应当考虑采样管的长度和弯管的半径对测试结果的影响。注:采样管长度在GBT16292-2010中是：除另有规定外，长度小于1.5m。在药品GMP指南-无菌药品P305规定为1m以内。

  （五）日常监测的采样量可与洁净度级别和空气净化系统确认时的空气采样量不同。

  （六）在A级洁净区和B级洁净区，连续或有规律地出现少量5.0m的悬浮粒子时，应进行调查。

  （七）生产操作全部结束、操作人员撤出生产现场并经15～20分钟（指导值）自净后，洁净区的悬浮粒子应当达到表中的“静态”标准。

  （八）应当按照质量风险管理的原则对C级洁净区和D级洁净区（必要时）进行动态监测。监控要求及警戒限度和纠偏限度可根据操作的性质确定，但自净时间应当达到规定要求。

  （九）应该依据产品及操作的性质制定温度、相对湿度等参数，这些参数不应对规定的洁净度造成不良影响。

  注：1、日常监测的采样量可与洁净度级别和空气净化系统确认时的空气采样量不同。除了做级别确认、空气净化系统确认时，平时日常监控时（不管是静态还是动态），采样量可以不符合上面的公式或表格要求。

  2、应当依照产品及操作的性质制定温度、相对湿度等参数，温湿度指标可以不依据18-26℃、45-65%的要求来制定，而是着重强调了产品及操作性质。

  3、在关键操作的全过程中，包括设备组装操作，应当对A级洁净区进行悬浮粒子监测。所以灌装组件组装时、隧道烘箱出瓶、灌装、加胶塞、冻干机进箱、湿热灭菌柜出箱等位置都属于关键操作，风险较大，一般会加装实时监测装置。

  应当对微生物进行动态监测，评估无菌生产的微生物状况。监测方法有沉降菌法、定量空气浮游菌采样法和表面取样法（如棉签擦拭法和接触碟法）等。动态取样应当避免对洁净区造成不好影响。成品批记录的审核应当包括环境监视测定的结果。注：成品批记录内应附上动态环境监视测定的数据在里面，作为产品放行的依据。

  对表面和操作人员的监测，应当在关键操作完成后进行。在正常的生产操作监测外，可在系统验证、清洁或消毒等操作完成后增加微生物监测。

  （2）单个沉降碟的暴露时间能少于4小时，同一位置可使用多个沉降碟连续进行监测并累积计数。

  应当制定适当的悬浮粒子和微生物监测警戒限度和纠偏限度。操作规程中应当详细说明结果超标时需采取的纠偏措施。

  1.1限度确定能够准确的通过历史数据，结合不同洁净区的标准制订。如采用数理统计（正态分布法）的方法，通常能将平均值加上2倍的标准差作为警戒限，加上3倍的标准差作为纠偏限度。

  1.2其他模型基于负二项分布，泊松，韦伯或基于其他指数分布模型也能的。对于不同的数据选不一样的模型来确定其限度值。典型的是在环境控制区域，污染并不属于正态分布。环境监视测定数据可做评估，以确定合适的方法来设定限度值。

  1.3对新厂房而言，可根据以前的类似设施或工艺制定这些限度，并且要进行一段时间的环境监视测定，根据检验测试的数据来评价事先确定的警戒线度是否合适，并做出相应调整。

  1.4纠偏限度不得高于相应洁净级别下的参照性限度标准（GMP、国标等规定的环境控制标准）。-就不可以超过法规标准啦。

  2.1行动值和规定应符合本国GMP的规定。关于警戒限的选择没固定的做法，各公司能够根据本企业的详细情况及历史数据自己制定。对已一个新的系统或系统的历史数据不全的情况下，警告值一般设定为行动值的50%。例如纯化水的行动值为100cfu/ml，对于新系统警告值因为50cfu/ml。

  2.2当根据开始数据（至少一年的数据）设定警告值时，这里推荐一个已经被成功应用于制药企业的常用方法：阈值法。

  2.2.4警告值必须最低为行动值的10%，最高为行动值的50%。即：如果计算出的警告值低于行动值的10%，则取行动值的10%为警告值；如果计算出的警告值高于行动值的50%，则取行动值的50%为警告值。（当然，如果计算出的警告值高于行动值的50%，说明系统有可能存在风险，有必要进行调查纠正。）

  3、总结：当为新系统时，可以参照已有类似的系统制定标准，或者制定警戒限为行动线%。当为旧系统且有足够数据时，若符合正态分布法，则可以再一次进行选择平均值2倍和3倍的标准偏差作为警戒限和纠偏限，如中间产品品质衡量准则等，如果不符合正态分布，如洁净室污染等，能够使用阈值法。

  （2）根据已压塞产品的密封性、轧盖设备的设计、铝盖的特性等因素，轧盖操作可选择在C级或D级背景下的A级送风环境中进行。A级送风环境应当至少符合A级区的静态要求。注：应特点注意A级和A级送风环境的区别，A级应同时满足静态和动态要求，A级送风环境只需满足A级区的静态要求即可。

  国际标准化组织（ISO）下属的技术委员会TC 209，在编号ISO14644-1的技术标准中，对洁净室受控环境的悬浮粒子浓度作了规定。

  可见，各国/组织对药品生产受控环境的空气悬浮粒子指标，均以ISO的分级标准为准。各国的GMP仅对0.5m和5.0m两种粒子浓度有规定。EMEA和WHO的GMP采用ABCD分级，并且对应ISO相应的等级，而FDA的GMP标准仍采用每立方英尺0.5m微粒数作为分级标准，并且参考了ISO的级别。中国GMP与EMEA的GMP在洁净室分级、空气悬浮粒子浓度、微生物限度等指标上完全一致。但中国GMP对非无菌药品的生产环境，明确规定参照无菌药品的D级标准，而其他相关法规则无此要求。

  企业应当确定有必要进行的确认或验证工作，以证明有关操作的关键要素能获得有效控制。确认或验证的范围和程度应当经过风险评估来确定。

  注：直接影响系统因需要做验证或确认工作，QA应参加直接影响系统的调试工作，作为工程的接入点，能够更好地指导验证工作，保证验证工作质量。

  四. 空调机组的调试验收（参照GB/T 14294-2008组合式空调机组）

  取一外部风机，与空调机组对接，将空调机组其余开口部分封堵严密，使用外补风机对空调机组进行打压，在保压1000Pa的条件下，测量外部风机送风量。

  7.5检查新风段、表冷端、风机段、加热段、加湿段和出风段是不是满足开机条件。

  方法：在空调机组总送风管或空调机组内部选取合适的截面位置。在测量界面上布置测试点，采用风速仪测量所选截面上各点的速度。至少应重复进行三次测量，取三次测试风速的算术平均值，即截面平均风速。

  测量截面的位置选择：应选择在机组入口或出口直管段上，距上游局部阻力管件（风阀、管道静压箱、弯头、三通、过滤器等）2倍以上的管径的位置。如不能满足上述要求，其选取原则是测量截面在直管段上，该测量截面到上游气体产生局部阻力管件的距离L1是该截面到下游气体产生局部阻力管件的距离L2的2.6倍，即L1=2.6L2。

  9.6电机温度测试（额定工况运转2h，外壳70℃，轴承80℃）

  1.1一般会用到以下图纸：工艺设备平面布局图、空调分区平面布局图、空调系统原理图、空调系统PID图。

  1.2一般来说，有洁净要求的洁净厂房及相关的空调净化系统都将被判定为直接影响系统；部分系统虽然无洁净要求，但系统中的部分参数将作为生产的基本工艺的决定性因素，如温度管理系统，包括冷库、温室等，此类系统也在直接影响系统之列。除直接影响系统之外的系统，可按照其具体功能定义为间接影响系统或无影响系统。直接影响系统遵循GEP要求设计和调试，并根据GMP要求验证，间接影响系统和无影响系统仅遵循GEP要求做设计和调试。

  注：自己觉得这个SIA其实在放在验证主计划里做即可，它仅仅是为了确认哪些东西需要做验证，哪些东西不需要做验证，或者说验证主计划所有验证项是依据SIA来确定的，验证项不可以少于SIA评估出来的最少项。体现了验证和确认的范围要通过广度来实现。

  2.2确定部件时应最大限度地考虑PID信息和部件清单，有部件编号的部件都应该评估。空调系统的主要部件包括：风管、新风阀、送风阀、回风阀、排风阀、静压箱、高效过滤器、回风口等。

  2.3确定功能是应最大限度地考虑有机功能的实现。空调净化系统的功能如下：风量/换气次数、压差、气流流型、自净时间。空调净化系统中的核心部件/功能有：高效过滤器、风量/换气次数、压差、气流流型、自净时间。

  针对每一个系统部件或功能参数，使用失效模式影响分析（FEMA）的风险管理工具进行风险评估，并采取一定的措施降低较高等级的风险。下面举例：

  注：2项和3项是针对具体设备部件/功能进行风险评估的，找出核心部件/功能和风险，可放在每个设备的验证方案内，以明确每个验证对象的具体验证项目，或者在验证方案外单独写一份风险评估报告也行。

  4.1.2招标文件中的技术章节（等同于URS，或者直接使用URS作为附件）

  4.2.1在施工之前，设计与施工文件都要逐一检查确保满足招标文件、URS以及GMP要求。DQ应该持续整个设计阶段，从概念设计到开始采购施工，是一个动态过程。DQ的形式是多样的不固定的，会议记录、技术交流记录、邮件等都是DQ证明文件。通用做法是设计文件最终确定后总结一份DQ确认报告，一般来说包括以下内容：

  （1）对URS的审核确认：针对设计院设计内容对URS提出的要求逐项核对确认；针对实施工程单位提供的实施工程的方案对URS进行确认。

  （2）对GMP要求的符合性确认：施工图设计的关键参数是不是符合GMP要求；施工图设计是不是能够降低人为差错；施工图设计是不是能够防止药品交叉污染。

  5.1.1.1设计资料，包括设计院设计内容和实施工程单位的二次深化设计内容。

  5.1.2判定标准：对上述文件资料做逐项确认，所有文件资料应齐全、适用。

  5.2.1竣工图和施工图应能保持一致，如不一致，应能提供已经批准的设计变更文件。

  对构成洁净厂房及空调净化系统的各种部件进行全方位检查，检查部件的型号、规格、生产厂商、安装的地方是否与URS和施工设计文件一致。

  内表面平整光滑、无裂缝、接口严密、无颗粒物脱落，避免积尘，便于有效清洁，必要时应进行消毒。

  各种管道、照明设施、风口和其他公用设施的设计和安装应防止不易清洁的部位，应当尽可能早生产区外部对其进行维护。

  排水设施应当大小适宜，并安装防止倒灌的装置。应当尽可能避免明沟排水；不可避免时，明沟宜浅，以方便清洁和消毒。

  判定标准：每块高效过滤器均有过滤效率证书，所有高效过滤器都被正确安装，保存了完整的安装记录。

  检查洁净厂房及空调净化系统OQ所需要的SOP、测试用仪器仪表的操作SOP 。

  B、测量相对湿度：普通干湿球温度计、通风干湿球温度计（带小风扇的干湿球温度计）、毛发湿度计、自动记录湿度记录器

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